Si cette nouvelle religion qu'était le Christianisme, s'est répandue tout particulièrement à Ephèse où elle trouva très rapidement des partisans, c'est parce que la Vierge Marie présentait beaucoup de particularités qui se rapprochaient de celles d'Artémis, la principale déesse de l'ancienne religion. Le fait que Saint Paul, Saint Jean et la Vierge Marie aient vécu à Ephèse et que les deux derniers y soient enterrés, accroit l'importance d'Ephèse aux yeux des chrétiens. C'est là que fut construite la première église dédiée à la Vierge (Voir plus loin à: église de la Vierge). Le Troisième Concile Général, qui a fixé les principes fondamentaux qui régissent encore le Christianisme moderne, s'est tenu dans cette église même en 431.

    Au cours de ce concile fut discutée la thèse selon laquelle la Vierge n'était pas la Mère de Jésus considéré dans sa nature divine, mais de Jésus considéré dans sa nature humaine. Le Patriarche de Constantinople, Nestonus, avait émis cette opinion en public pour la première fois lorsqu'il se trouvait à Antioche et ensuite il l'avait également défendue avec ardeur à Constantinople. Pour prouver la justesse de ses vues, il tirait argument du fait qu'aucun des apôtres n'avait dit quoi que ce soit qui aille à l'encontre de sa thèse.

    Ces idées ayant suscité l'agitation, l'empereur Théodose ordonna la tenue d'un Concile Général à Ephèse. Y prirent part: Nestonus, Patriarche de Constantinople, Cyril, Patriarche d'Alexandrie, Jean, Patriarche d'Antioche et des représentants du Pape et de la ville d'Ephèse. A cause des disputes qui agitèrent les théologiens - quelque 200 personnes au total - Ephèse vécut des jours sombres. C'est dans les actes de ce concile qu'est mentionné pour la première fois le fait que la Vierge Marie soit enterrée à Ephèse.

    Au IVème siècle, on construisit une basilique à charpente en bois au dessus de la tombe de Saint Jean qui se trouve sur la colline d'Ayasuluk et une partie des habitants d'Ephèse quittèrent la ville dont le port était devenu inutilisable, pour venir s'installer dans les environs de la basilique. Après que l'empereur Justinien eut fait construire une église monumentale à la place de la basilique primitive, la majorité de la population d'Ephèse vint vivre dans les environs de la basilique Saint Jean. Au VIIème et VIIIème siècle, Ephèse du subir, tout comme les autres villes du sud-ouest de l'Asie Mineure, les incursions des Arabes venus par mer et les attaques des brigands venus de l'intérieur. C'est pour cela que la citadelle d'Ayasuluk fut renforcée et que les environs de l'église furent entourés de murailles qui lui donnèrent l'aspect d'un bastion avancé.

    Les armées du calife Süleyman prirent leurs quartiers d'hiver à Ephèse en 716. Au Xème ou XIème siècle la ville prit le nom d'"Hagios Théologos" en raison de ses rapports avec Saint Jean.

    Quand les Turcs atteignirent ces parages, ils ne trouvèrent plus qu'une petite bourgade que Caka Bey enleva sans difficulté aux Byzantins en 1304. Plus tard, à l'époque ou les Emirs d'Aydin exercèrent leur domination sur cette région, Ephèse commença à n'être plus connue que sous le seul nom d'Ayasuluk. Ibn Batuta, qui y passa au XIVème siècle, signale qu'à cette époque c'était une ville relativement importante où siégeait un évêque et où Venise et Gênes entretenaient des consuls.

    A l'époque de l'Emirat d'Aydin, Ephèse vit à nouveau une période brillante. La ville s'orne de mosquées monumentales, telle celle d'Isa Bey, et d'autres plus modestes, ainsi que de hamams; le commerce reprend.

    Finalement, Ephèse fut totalement abandonnée après la première période ottomane.