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    Après avoir affermi l'union de la Macédoine et de la Grèce, Alexandre franchit le détroit des Dardanelles pour aller chasser les Perses d'Asie Mineure. Sur ce, Spithridatès qui était satrape d'Ionie, vint rejoindre l'armée perse qui était regroupée près du Granique (aujourd'hui la rivière de Biga) pour arrêter Alexandre. Au cours de la bataille que l'historien antique Arrien nomma "la Bataille des Cavaliers", Spithridatès fut tué par un Macédonien juste au moment ou il allait frapper Alexandre avec son épée.

    Après avoir vaincu les Perses, Alexandre se rendit a Sardes ou il confia a Asandros, fils de Philotas, le gouvernement des provinces qui faisaient partie de Id satrapie de Spithridatês. Après être resté un certain temps a Sardes, il se rendit a Ephèse qu'il atteignit au bout de quatre jours, de voyage. Apprenant la défaite des Perses et la mort du satrape, les mercenaires grecs s'emparèrent de deux navires de guerre perses qui étaient ancrés dans le port d'Ephèse et s'enfuirent de la ville. Et ainsi Alexandre pénétra à Ephèse en 334 av. J.-C. sans rencontrer aucune opposition. Avant toute autre chose, il fit revenir ceux qui avaient été chassés de la ville parce qu'ils avaient pris son parti. il annonça qu'il mettait fin au système oligarchique et que désormais la souveraineté appartiendrait au peuple. il ordonna qu'à partir de maintenant les impôts et les taxes qui étaient précédemment versés aux Perses seraient donnés au temple d'Artémis. Après avoir offert des sacrifices au temple, il fit mettre son armée en ordre et organisa un défilé.

    Les travaux de reconstruction du temple d'Artémis, qui étaient dirigés par l'architecte Cheirocratès (d'après Vitruve, il s'agissait de Dinocratês), étaient sur le point d'être achevés; en effet, a nuit même où naquit Alexandre, le temple avait été incendié par Hérostrate, un fou qui voulait ainsi immortaliser son nom! Si l'on en croit Stra bon, qui s'appuyait sur le récit de l'écrivain Artémidore, Alexandre fit savoir aux Ephésiens qu'il voulait assumer désormais toutes les dépenses du temple d'Artérnis, y compris celles qui venaient d'être faites. Mais un Ephésien, dont Artémidore fait l'éloge mais dont le nom nous est inconnu, fit remarquer qu' "il n'était pas convenable qu'un dieu fasse un cadeau à un autre dieu" et Alexandre renonça à ses intentions Cependant, comme ce temple lui avait beaucoup plu, il choisit plus tard l'architecte qui avait mené à bien sa reconstruction pour lui confier l'édification de la ville d'Alexandrie dans le delta du Nil.

L'agora commerciale. Colonnes en marbre du Ier siècle apr. J.-C. 

    Après la mort d'Alexandre, la ville d'Ephèse vécut des jours assez sombres. Au cours des luttes qui opposèrent les lieutenants d'Alexandre, la ville changea de mains plusieurs fois jusqu'à ce qu'elle passât sous la domination de Lysimaque en l'an 287 av. J.-C. En 299 av. j.-C Lysimaque s'était marié par intérêt avec Arsinoé, la fille de son vieil ami le roi d'Egypte Ptolèmée 1er. Lysimaque, qui avait fait reprendre à zéro les travaux de construction d'un quartier situé entre les Monts Pion et Coressos et qui avait fait entourer les environs d'une puissante muraille, donna à la ville le nouveau nom d'Arsînoé, mais cette appellation ne resta pas. Comme les gens qui habitaient près de l'Artémision ne voulaient pas aller s'installer dans le nouveau quartier, il fit boucher les canalisations de la ville de sorte que tout fût submergé par les eaux et que les Ephésiens soient obligés de déménager.

    Arsinoé, qui était une femme cupide, craignait qu'Agathoclès, le fils que Lysimaque avait eu de sa première épouse, puisse devenir roi à la place de son propre fils. Pour empêcher cela, elle fit croire à Lysimaque qu'Agathoclès voulait assassiner son propre père. Ainsi manoeuvré, Lysimaque donna l'ordre d'exécuter son fils. Mais la veuve d'Agathoclès et quelques officiers qui craignaient pour leur vie se réfugièrent auprès de Séleucos et l'excitèrent contre Lysimaque. Profitant de cette occasion, Seleucos attaqua le territoire de Lysimaque. Les deux armées s'affrontèrent au cours d'une grande bataille dans la plaine de korou Pedion à l'est de Manisa. Lysimaque, déjà âgé, périt dans la bataille et son royaume tomba au mains de Séleucos (281 av. J.-C.).

   Anthiochos II, l'un des rois Séleucides, fit la guerre pendant de longues années aux Ptolémée d'Egypte. Ptolémée Philadelphe fit savoir à Antiochos SI que s'il consentait à répudier sa femme Laodicé, il ferait la paix et en plus il lui donnerait en mariage sa propre fille Bérénice dotée de riches cadeaux. Antiochos accepta de divorcer et envoya son ex-épouse en exil à Ephèse; ainsi la paix fut établie. Après la mort de Ptolémée Philadelphe (en 246 av. J.-C.) Antiochos II vint à Ephèse en l'absence de sa femme. Mais un jour, Antiochos, qui séjournait à Ephèse depuis un certain temps déjà, fut empoisonné par sa première femme Laodicé. Son fils lui succéda à la téte du royaume sous le nom de Séleucos II. On pense qu'Antiochos II est enterré dans le tumulus de Belevi.

    A l'époque d'Antiochos Théos, Ephèse passa sous le contrôle des Ptolémée d'Egypte. Les Séleucides, qui avaient repris Ephèse en 196 sous le règne d'Antiochos III, la cédèrent au Royaume de Pergame en application de la Paix d'Apamée en 188 av. J.-C. En 133 av. J.-C. le Royaume de Pergame ayant été légué à la République Romaine, lui fut rattaché et Ephèse passa donc sous la domination de Rome.